Generelle Probleme:
1. Rasche Zulassung – 2014 Phase-III-Studie, 2015 Zulassung (FDA, EMA), 2016 in US-LL (ACC/AHA/HFSA) und in EU/DE-LL (ESC, NVL) für HI
Hauptstudie: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallel Group, Active-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Enalapril on Morbidity and Mortality in Patients With Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
(PARADIGM-HF)
Teilnehmerzahl: 8442 participants
Design: RCT
Time: 27 month
Drugs: Enalapril 10mg 1-0-1 vs Sacubitril/Valsartan “Entresto” 200mg 1-0-1
Harte Endpunkte: CV Tot oder HF mit Hospitalisierung
Teilnehmer: NYHA class II-IV and reduced ejection fraction (EF =< 35%) and elevated BNP
RR: 21 vs. 26%
Sponsor: Novartis Pharmaceuticals
Interessant Exclusion Kriteria: Symptomatic hypotension and/or a SBP < 100 mmHg
->
2. Sicherheitsbedenken – Hypotonie häufiger als bei ACEHàHypotonie oft das limitierende Problem bei HI-Therapie
3. Keine LZ-Studien – potenzielles Risiko für Alzheimer-Demenz und AMD (von FDA geforderte Studie erst in 2022 fertig)
4. Interessenkonflikt und viel Advertising – Größster Sponsor : Novartis! Kooperation zwischen Novartis und DAK-Gesundheit, Co-Promotion von Entresto mit Servier „Neuer Standard“ oder „Durchbruch“ in der HI-Therapie, schon über 40 nachfolgende Studien („FortiHFy“)
5. Preispolitik – 30x teurer als Enalapril (2700 vs. 90 Euro/Jahr), Umsatzpotenzial auf bis zu 5-10 Milliarden US-Dollar per annum
6. Valsartan (PARAGON-HF-Studie) Valsartan 160mg vs Entreso 200mg verglichen und kein signifikanter Unterschied!!!
7. Dosierung – Enalapril in mittlerer Dosis (2×10 mg), Sacubitril/Valsartan aber maximaldosiert (2×200 mg), High-Dose-ACEH sinkt die KV-Mortalität deutlicher im Vergleich mit low-dose
8. Selektion-Bias – 80% Männer, 70% NYHA II, Patienten mit NW <30 ausgeschieden, nicht realitätsnah
9. Absolute Differenz in KV-Mortalität nur 2,8%
10. Statin-Intox
- Statine hepatisch metabolisiert (OATP-Transportprotein)
- Entresto hemmt die OATP-1B1 und -1B3
- Problem bei Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin
- Erhöhtes Risiko für die Statine-Intoxikation! (Rhabdomyolyse etc.)
11. Dosierung – Zieldosis (2x 200 mg) 4% vs 99%
12. Schlechte Adhärenz seitens der Patienten aufgrund des NW Profils
Fazit:
Kritik: Die Zulassungsstudie vergleicht Enalapril gegen Valsartan, was kritisch ist. Die Life-Studie, in der Entresto gegen Valsartan getestet wird, zeigt keinen signifikanten Unterschied.
Die Nebenwirkungen führen auch bei uns dazu, dass Entresto nicht gut vertragen und oft abgesetzt werden muss.
Es werden gerade viele moderne Interventionen gleichzeitig angewendet (z.B. CRT-D). Dann ist schwer zu entscheiden, was den Effekt erzielt, wenn wir im Einzelfall den Eindruck haben, Herzinsuffiziente profitieren mehr von einer Therapie als früher.
In der Regel verordnen wir das Medikament weiter, wenn Klinik oder Spezialist dies angesetzt haben.