Theophyllin in niederen Dosen – zusätzlich zu inhalativen Steroiden – reduziert Exazerbationen bei Patienten mit COPD nicht

Devereux G et al. Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018; 320: 1548-1559.

Frage:
Effekt von niedrig dosiertem Theophyllin – zusätzlich zu inhalativen Steroiden – im Hinblick auf die Verhinderung von Exazerbationen bei Patienten mit COPD

Hintergrund:
Theophyllin ist eines der Medikamente für die Behandlung von Patienten mit COPD. Um eine relevante Bronchodilatation zu erreichen muss das Medikament allerdings relativ hoch dosiert werden und der Nachteil einer hohen Dosierung sind Nebenwirkungen. Theophyllin hat, wie man früher sagte, ein schmales therapeutisches Fenster. Aus präklinischen Studien ist bekannt, dass Theophylin in niedriger Dosierung und geringen Plasmakonzentrationen den antiinflammatorischen Effekt von Steroiden potenziert. Es gibt auch Hinweise aus kleinen klinischen Studien für diese Potenzierung des antiinflammatorischen Effekts. Wenn sich dieses Konzept auch in grösseren klinischen Studien als valide erweist, dann könnte mit einer niedrigen Dosis Theophyllin die Exazerbationsrate gesenkt werden und möglicherweise auch Steroide eingespart werden.
In dieser Studie wird untersucht ob sich mit einer niedrigen Dosis Theophyllin, zusätzlich zu inhalativen Steroiden, das Risiko für Exazerbationen einer COPD verringern lässt.

Einschlusskriterien:
Patienten älter als 40 Jahre mit diagnostizierter COPD (FEV1/FVC < 0.7)
Mehr als 10 pack-years Nikotinkonsum
Behandelt mit inhalativen Steroiden und zwei oder mehr Exazerbationen (behandelt mit oralen Steroiden oder Antibiotika oder beidem) im abgelaufenen Jahr vor Einschluss in die Studie

Ausschlusskriterien: Schwere oder instabile koronare Herzkrankheit

Studiendesign und Methode: Randomisiert (stratifiziert), doppelt verblindet, multizentrisch

Studienort: United Kingdom

Interventionen:
Die Behandlungsdauer betrug 52 Wochen
Gruppe 1: Theophyllin 200mg; Patienten mit einem idealen Körpergewicht < 60kg erhielten eine Tablette täglich; Teilnehmer mit einem idealen Körpergewicht > 60kg
erhielten 2 Tabletten täglich
Gruppe 2: diese Patienten erhielten Plazebo

Outcome:
Primärer Outcome
Anzahl an Exazerbationen der COPD, die eine Therapie mit oralen Steroiden oder Antibiotika oder beiden Medikamenten notwendig machte
Sekundäre Outcomes
Anzahl ungeplanter Spitaleinweisungen wegen der COPD
Anzahl ungeplanter Spitaleinweisungen aus anderen Gründen
Lebensqualität und eine Reihe anderer Parameter

Resultat:
Insgesamt wurden 1’578 Teilnehmer randomisiert (791 in die Theophyllin-Gruppe und 787 in die Plazebo-Gruppe).
Das mittlere Alter betrug 68 Jahre, knapp mehr als die Hälfte waren Männer, ein Drittel rauchte immer noch; 80% wurden mit einer Tripeltherapie behandelt (inhalative Steroide, langwirksame β-Agonisten und langwirksame muskarinische Rezeptor-Antagonisten).
Der Mittelwert für FEV1 lag bei 51%, 14% hatten eine schwere COPD und 9% eine milde COPD.
Die mittlere Anzahl akuter Exazerbation im Jahr vor Einschluss in die Studie lag bei 3.6.

Primärer Outcome: Während der 52 Wochen betrug die mittlere Anzahl Exazerbationen in der mit Theophyllin behandelten Gruppe 2.23 und in der Plazebo-Gruppe 2.24. Dieser Unterschied ist weder relevant noch signifikant.

Sekundäre Outcomes: Die Anzahl schwerer COPD Exazerbationen mit notwendiger Hospitalisation war in der mit Theophyllin behandelten Gruppe tiefer als in der Plazebo-Gruppe; 0.17 versus 0.24 (statistisch signifikant). Eine plausible Erklärung für diesen Unterschied ist nicht einfach. Bei den anderen sekundären Outcomes konnte ebenfalls kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Auch in einer Analyse der Daten von jenen Patienten, die Theophyllin regelmässig einnahmen war kein relevanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtbar. Auch in Subgruppenanalysen, zum Beispiel unterschiedliche GOLD-Stadien, konnten keine relevanten Unterschiede beobachtet werden.
Die Rate unerwünschter Effekte war in beiden Gruppen etwa gleich hoch.

Kommentar:
Theophyllin in niedriger Dosis – zusätzlich zu inhalativen Steroiden – reduziert die Wahrscheinlichkeit einer akuten Exazerbation der COPD nicht.

Fazit:

Wenn andere Mittel ausgeschöpft sind, kann Theophyllin kurz niedrig dosiert eingesetzt werden unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen. Eine Dauergabe sollte nur unter strengsten Kautelen erfolgen.

Fazit Regen:

Theophyllin sollte wegen der schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht mehr genommen werden. Wenn, dann nur sehr gut überlegt – in Ausnahmefällen. Tipp: bei alten Menschen auch mal Salbubronch-Elexir als einzelne Tropfen versuchen, wenn sie nicht mehr aktiv inhalieren können.