DOAK – die aktuellen Empfehlungen der AKdÄ zusammengefasst

AkdÄ: Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern
Empfehlungen zum Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban
3. Auflage November 2019
https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/OAKVHF.pdf

Das wichtigste vorab:

Bisher hat die AkdÄ VKA vor den DOAKs bevorzugt. Inzwischen hält sie neben dem Einsatz von VKA auch die Anwendung eines DOAKs, insbesondere von Apixaban vertretbar. Die wesentlichen Gründe für die Empfehlung waren fehlende Antidota und fehlende Daten zur Langzeitsicherheit bei vergleichbarer Wirksamkeit. Auch wenn die Sicherheit weiterhin diskutiert wird, ist ein Auftreten einer bisher nicht bekannten Nebenwirkung mittlerweile unwahrscheinlich. Bis auf Edoxaban sind für die anderen 3 DOAK Antidota zugelassen.
Im Leitfaden sind Informationen zu „real world“ Studien ergänzt worden.

Zusammenfassung Studienlage:

Zulassungsstudien (RCT):

  • Studienziel Nichtunterlegenheit der DOAK gegenüber dem VKA Warfarin für alle DOAKs erreicht
  • Schlaganfälle/Embolien waren unter DOAK nicht häufiger als unter Warfarin
  • Besser wirksam als Warfarin waren Dabigatran und Apixaban: aber Vorteil nur sehr gering
  • Schwere Blutungen traten unter DOAK im Vergleich zu Warfarin ähnlich häufig auf (Dabigatran 2 x 150 mg/d, Rivaroxaban 1 x 20 mg/d) oder geringfügig seltener (Dabigatran 2 x 110 mg/d, Apixaban, Edoxaban 1 x 60 mg/d).
  • Intrakranielle und lebensbedrohliche Blutungen waren unter allen DOAK seltener
  • gastrointestinale Blutungen traten unter Dabigatran 2 x 150 mg/d, Rivaroxaban und Edoxaban 1 x 60 mg/d im Vergleich zu Warfarin dagegen vermehrt auf
  • Gesamtsterblichkeit war ausschließlich für Apixaban signifikant gegenüber Warfarin vermindert.
  • Vorteile der DOAK in Zentren mit guter INR Einstellung nicht mehr nachweisbar: Studien zur TTR (time in therapeutic range) in D zwischen 64-79 %, in Zulassungsstudien 55-65 % unter Warfarin

Real World Studien:

  • meist retrospektive Analysen von Verordnungsdaten, die die Ergebnisse von RCTs aus methodischen Gründen weder bestätigen noch widerlegen können.
  • Ergebnisse dieser „Real World“-Studien bieten untereinander heterogenes Bild.
  • Einheitlich ist eine im Vergleich zu VKA geringere Rate intrakranieller Blutungen—>entspricht den Befunden der Zulassungsstudien.
  • Jedoch gibt es Hinweise für höhere Rate ischämischer Schlaganfälle unter Apixaban sowie für eine höhere Mortalität unter Apixaban und Rivaroxaban im Vergleich zu VKA. Beides könnte mit (inadäquat häufigen) Gebrauch niedrigerer Dosierungen in Zusammenhang stehen, die nur für bestimmte Patienten zugelassen sind und in den Zulassungsstudien bei wenigen Patienten bei verwendet wurden.
  • Drei aktuelle deutsche „Real World“-Studien, die DOAK mit Phenprocoumon verglichen, zeigen solche Signale: Patienten mit Rivaroxaban wiesen eine um 12–17 % signifikant höhere Mortalität auf als solche, die Phenprocoumon erhielten.
  • Zwei der Studien fanden zudem eine höhere Rate ischämischer Insulte unter DOAK insgesamt (+92 %) bzw. unter Apixaban (+84 %).
  • Als wahrscheinlichste Ursache dieser gegenüber den Zulassungsstudien diskrepanten Ergebnisse muss ein sogenanntes residuales Confounding angenommen werden, das dazu geführt haben könnte, dass die mit Rivaroxaban und Apixaban behandelten Patienten trotz Matching und Adjustierungen letztlich doch kränker waren als die der korrespondierenden Phenprocoumon-Kohorten und häufiger eine reduzierte Dosis erhielten oder weniger adhärent waren.
  • Alle großen DOAK-Studien wurden von pharmazeutischen Unternehmern finanziert, ebenso auch die meisten Studien, welche sogenannte „Real World“-Daten erbringen.
  • Direkter Vergleich zwischen den einzelnen DOAK-Präparaten in kontrollierten klinischen Studien existiert nicht.

Was sollte bei der Auswahl des oralen Antikoagulans berücksichtigt werden?

  • Dosierungen unbedingt gemäß Fachinformationen und nicht abweichend zu reduzieren, weil eine Dosisreduktion ohne entsprechende Indikation das Risiko für einen Schlaganfall erhöht.

Nicht eingesetzt werden sollten DOAK statt VKA bei Patienten:

  • INR unter bereits bestehender Therapie mit VKA stabil (INR > 70 % TTR)
  • unsichere Adhärenz
  • hohes Risiko für gastrointestinale Blutungen (z. B. bei Ulcus ventriculi oder duodeni, Ösophagusvarizen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Divertikulitis)
  • schwere Nierenfunktionseinschränkung (CrCl < 30 ml/min)
  • Bei Edoxaban mit normalen Nierenfunktion (bei CrCl > 95 ml/min nicht zugelassen)
  • Arzneimitteln mit Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4)- und P-Glykoprotein(P-gp)-Wechselwirkungen (Dronedaron, Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren, Azol- Antimykotika, Ciclosporin, Carbamazepin, Hypericin)
  • Antiphospholipid-Syndrom mit Hoch-Risiko-Profils wegen erhöhtem Risikos für rezidivierende thrombotische Ereignisse
  • mit linksventrikulären Thromben
  • künstlichen Herzklappen (mit mechanischem und biologischem Herzklappenersatz)

Nur nach eingehender Prüfung sollten DOAK statt VKA angewendet werden bei:

  • mäßiger Nierenfunktionseinschränkung (CrCl 30–50 ml/min: Dosisreduktion erforderlich bei Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban, nicht bei Apixaban)
  • zusätzlicher Indikation für einfache und v.a. für duale Thrombozytenaggregationshemmung
  • Multimedikation (≥ 5 Arzneimittel): klinisch relevante WW zwischen anderen Med. und DOAK bisher nur eingeschränkt bekannt, fehlende Möglichkeit von Laborkontrollen diese zu erfassen

DOAK statt VKA sollten eingesetzt werden bei Patienten:

  • mit hohen Risiko für intrazerebrale Blutungen, wenn der Nutzen einer Antikoagulation als grundsätzlich größer eingeschätzt wird als das Risiko durch eine intrazerebrale Blutung
  • mit stark schwankenden INR-Werten trotz regelmäßiger Einnahme von VKA
  • mit erhöhtem Risiko für spezifische Arzneimittel- oder Nahrungsmittelinteraktionen unter VKA
  • für die eine regelmäßige Kontrolle des INR-Wertes nicht möglich ist
  • mit neu diagnostiziertem nv-VHF, die akut einer Rhythmisierung oder Ablation zugeführt werden sollen, als Alternative zu parenteralen Antikoagulanzien, anschließend kann eine Umstellung auf VKA erfolgen

Bei der Auswahl eines DOAK ist u. a. zu berücksichtigen, dass:

  • Nur für Apixaban ist im Vergleich zu Warfarin eine Reduktion der Schlaganfälle/Embolien, schweren Blutungen und der Gesamtmortalität nachgewiesen ist; auch unabhängige Übersichtsarbeiten zeigen Vorteil von Apixaban im Vergleich zu anderen DOAK
  • Gabe von Dabigatran 2 x 150 mg/d bei hohem Risiko für ischämische Schlaganfälle angezeigt sein kann
  • Rivaroxaban nach Einschätzung der AkdÄ im Vergleich zu VKA keine Vorteile bietet
  • Edoxaban wegen der abnehmenden Wirksamkeit mit steigender Kreatinin-Clearance für den Alltag nicht geeignet zu sein scheint, zudem gibt es kein zugelassenes Antidot.

Fazit:

Wir brauchen gute Argumente, um unsere Patienten gut zu beraten, die auf verschiedene Weise natürlich verunsichert sind:
Grundsätzlich: wir sollten aufgrund valider Daten (ARRIBA Lib) und einem Shared Decision Making die Indikation einer Antikoagulation noch einmal überdenken und das Vorgehen festlegen. Einbeziehen müssen wir:

  • Bei guter INR Einstellung ist für uns weiter Macumar die Wahl
  • In Real-World-Data teils erhöhtes Ischämierisiko wegen Unterdosierung DOAKs
  • bei > als 5 Medikamente keine DOAKs weil Wechselwirkung bisher unbekannt
  • Kontrollen unter DOAK vereinbaren (Nierenwerte, Fragebogen Markumar der Praxis nutzen)
  • Interaktion mit verschiedenen anderen Medikamenten (Check durchführen)
  • Weniger Hirnblutungen gegen mehr Magenblutungen unter DOAK

Eine Zusammenfassung mit kurzen, knappen Hinweisen für die Beratung sollte sicherstellen, dass auch die Patienten, die unter DOAK stehen, gut geführt werden.

Fazit Regen:

Grundsätzlich sollte die Indikation enger gestellt werden. Wenn Stürze in der Anamnese vorliegen, sollte das ein wichtiges Argument sein, um die Indikation zu überprüfen.