Kritik – Sacubitril/Valsartan

Generelle Probleme:

  1. Rasche Zulassung – 2014 Phase-III-Studie, 2015 Zulassung (FDA, EMA), 2016 in US-LL (ACC/AHA/HFSA) und in EU/DE-LL (ESC, NVL) für HI
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01035255
    https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-entresto
    https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/entresto
    https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIR.0000000000000435
    https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/27/2129/1748921
  2. Sicherheitsbedenken – Hypotonie+Angioödeme häufiger als bei ACEH, bisherige ARNI wg deutlichem Angioödem-Potenzial nicht zugelassen (Omapatrilat in 2003), Hypotonie oft das limitierende Problem bei HI-Therapie
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12243845
  3. Keine LZ-Studien – potenzielles Risiko für Alzheimer-Demenz und AMD (von FDA geforderte Studie erst in 2022 fertig)
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5545143/
    https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/15/902/2293214
  4. Interessenkonflikt – 2 Studien-Autoren aus Novartis!
    https://www.der-arzneimittelbrief.de/nachrichten/unabhaengigkeit-leitlinien-autoren/
    https://www.egms.de/static/en/meetings/ebm2018/18ebm076.shtml
  5. Kraft-Marketing – Kooperation zwischen Novartis und DAK-Gesundheit, Co-Promotion von Entresto mit Servier
    https://www.presseportal.de/pm/60008/3762822
  6. Manipulative Werbung – „Neuer Standard“ oder „Durchbruch“ in der HI-Therapie
    https://www.pharmacytimes.com/contributor/mel-seabright-pharmd-mba/2016/07/why-entresto-is-a-winner-for-heart-failure
    https://www.proactiveinvestors.com/companies/news/115209/novartis-breakthrough-entresto-receives-fda-approval-ahead-of-schedule-115209.html
    https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/Artikel/201602/067h/index.php
  7. Seeding-Trials – schon über 40 nachfolgende Studien („FortiHFy“)
    https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2016&S=53
  8. Preispolitik – 30x teurer als Enalapril (2700 vs. 90 Euro/Jahr), Umsatzpotenzial auf bis zu 5-10 Milliarden US-Dollar per annum
    https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2016&S=53
    https://www.lifescienceintegrates.com/heart-failure-market-surpass-16-billion-2026-novartis-drug-entresto-triggers-huge-growth/
    https://mendedhearts.org/treatmentsupport/new-heart-drugs-the-promise-and-the-price/

PIONEER-HF:

  • veröffentlicht 2/2019
  • i.R. FortiHFy (S/V “real-world-evidence-studies”)
  • multizentrische doppelblinde RCT
  • 1:1 randomisiert
  • N=884
  • Enrollment 2016-2018
  • nur hospitalisierte Patienten mit akut dekompensierter HI (HFrEF)
  • vs. Enalapril als Kontrolle
  • primärer Endpunkt – Senkung des NT-proBNP-Werts (Surrogatmarker)
  • Nachbeobachtungszeit von 8 Wochen
  • relativ 46,7% (S/V) vs. 25,3% (Enalapril)

Probleme:

  1. keine klinische Endpunkte, nur Surrogatmarker
    • sehr weites Konfidenzintervall (für das relative Risiko) bei einem einzigen Sicherheitspunkt, unzureichende Aussagekraft der Studie
    • ganz auf die klinische Endpunkte (KV/Gesamt-Mortalität, Hospitalisierung etc.) verzichtet
    • Risiko der Überschätzung des S/V-Effektes (statistische vs. kausale Korrelation, diagnostischer vs. prognostischer vs. Verlaufsparameter)
      https://en.wikipedia.org/wiki/Surrogate_endpoint
    • kein belegter Vorteil der Surrogat-gesteuerten Therapie (Surrogat vs. klinische Symptome)
      https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/183286
  2. verschiedene HI-Medikamente senken den NT-proBNP-Spiegel unterschiedlich, Ausmaß der Senkung korreliert nicht mit Senkung der KV-Morbidität oder Mortalität
    • Diuretika (S/V wirkt natriuretisch) senken den Spiegel stärker als bei ACE-H/AT1-A
    • Betablocker können das NT-proBNP sogar erhöhen!
  3. kurze Nachbeobachtungszeit (bis 8 Wochen)
    • höhere Rehospitalisierungsrate (Krankenhausverweildauer 5,2 Tage) in der Enalapril-Gruppe kann auch die frühere Entlassungszeit (wenige NW) andeuten
  4. erneuter Vergleich mit ACE-H Enalapril (wie in kritisierter PARADIGM-HF-Studie) und nicht mit AT1-A Valsartan

Fazit:

  1. problematisches Studiendesign, kurze Nachbeobachtungszeit
  2. keine sichere Unterscheidung zwischen dem Medikamenten-Effekt (Ausmaß der Diurese) und der klinischen Prognose
  3. weitere, möglichst unabhängige (!) Studien erforderlich mit relevanten klinischen Endpunkten und einer ausreichend langen Nachbeobachtungszeit

https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2019&S=19
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02554890?view=record

Mehr realitätsnahe “PARADIGM-HF- Studie”, keine Kritik mehr?

PARAGON-HF-Studie

  • komplett veröffentlicht 9/2019
  • i.R. FortiHFy (S/V “real-world-evidence-studies”)
  • multizentrische doppelblinde randomisierte RCT
  • N=4822
  • Beobachtungszeit 57 Monate
  • vs. Valsartan als Kontrolle (!)
  • primärer Endpunkt – KV/Gesamt-Mortalität+Hospitalisierung
  • Patienten über 50J
  • HFpEF (EF über 45%)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01920711

Bemerkungen:

  1. im Vergleich mit der PARADIGM-HF-Studie (2014) eine Kontrolle mit Valsartan (Zieldosis von 160 mg vs. 200 mg bei S/V), aber auch ganz andere Patientengruppe! (HFpEF)
  2. kein signifikanter statistischer Unterschied in primären Endpunkten
  3. komplette Ergebnisse auf dem ESC-Kongress 9/2019 vorgestellt

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-paragon-hf-trial-heart-failure-patients-preserved-ejection-fraction-hfpef

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-present-new-entresto-hfpef-and-hfref-data-esc-congress-2019

Fazit ÄiW:

Neueste Studie: bei realen Patienten werden die Zielwerte nicht erreicht (gerade 4%). Die Fragen zum Medikament bleiben trotz neuer Studien offen (z.B. welche Zielgruppe). Viele Patienten werden von vorneherein ausgeschlossen.
Die Hypotonie als schwere Nebenwirkung bleibt.
Die Indikation ist sehr eingeschränkt.

Fazit Regen:

Wir können nun noch versierter von Entresto abraten bzw. die Gabe überprüfen.