Revolution in der Lipidtherapie, wirklich? Starke LDL-Senkung sinnvoll?

Reaktion auf den aktuellen Artikel (The Lancet 1/2020 Wang et al.):

Intensive LDL cholesterol-lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327 037 participants

  • Systematisches Review und Metaanalyse von 52 RTCs (Cochrane Central Register, bis zu 6/2019)
  • Geht von dem CCT-Konzept aus (Lancet 2015)
  • N = 327 037
  • Durchschnittliches Follow-up 3,7 Jahre
  • Fragen:
    • KV-Risiko im Zusammenhang mit LDL
    • KV-Mortalität
    • Benefit bei DM und chron. NI
    • Medikamentöse Sicherheit, NW-Profil
  • Einschluss-Kritärien:
    • Medikamente: Statine, Ezetimib, PCSK9-H
    • > 1000 patient-years of follow-up
    • KV-Outcomes
    • Follow-up > 6 Monate
    • Kontrolle:
      • Plazebo
      • Mono- vs. Kombitherapie
      • Niedrig vs hochdosiert
  • Endpunkte: KV-Ereignisse (ACS, Schlaganfälle)
  • Ergebnisse:
    • Jede LDL-Reduktion um 1 mmol/L assoziiert mit 19% Senkung des relativen Risiko (RR) der KV-Ereignisse
    • LDL-Reduktion als stärkster prädiktiver Wert der Rate von KV-Ereignissen
    • Effekt beobachtet für Statine, Ezetimib und PCSK9-H auch
    • Effekt konsistent in allen LDL-Subgruppen (no-threshold)
    • Effekt ähnlich in allen Altersgruppen
    • Keine signifikante Unterschiede bei DM oder chron. NI
    • Relativ niedrige Rate von NW
  • Kritische Punkte
    • 52 RCTs ziemlich heterogen (NNTs, follow-ups, verschiedene Statine und PCSK9-H, ver-schiedene Dosierung, primäre vs. sek. Prävention, HR vs. RR etc.)
    • Kontroverse Extrapolation statistischer Ergebnisse von vorhandenen RCTs (und v.a. CCTs)
    • Keine endpunktsnachgewiesene Assoziation zwischen der LDL-Reduktion und KV- und Gesamtmortalität
    • Zusammenhang zwischen LDL-Reduktion und Senkung der KV- und Gesamtmortalität nicht linear sondern log-linear
      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2405875/
      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12103306
    • Markante Unterschiede zwischen relativen und absoluten Risiko bei hohen NNTs, NW-Risiko bleibt aber gleich!
    • Hohe NNTs für ein verhindertes Ereignis
    • Aggregierte Studiendaten, keine Trendeffekte über die Zeit zu berücksichtigen
    • Nur in vereinzelten Studien hohe vs. niedrige Dosis desselben Statins
    • Nur wenig Studien für primären Endpunkt positiv
    • Nur selten LDL-Ziel < 70 mg/dl erreicht
    • LDL als Surrogatparameter weniger valid
    • Enorme Diskrepanz zwischen RCTs- und Real-world-Bedingungen (NW, Adherence etc.)

Hauptquellen:

https://deximed.de/home/b/endokrinologie-stoffwechsel/krankheiten/uebergewicht-und-fettstoffwechselstoerungen/hyperlipidaemie/#therapie
https://www.arznei-telegramm.de/html/2019_11/1911089_01.html
https://www.arznei-telegramm.de/html/2018_06/1806052_01.html
https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2015&S=30
https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2015&S=88DB01
https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/A-Z/PDF/Fettstoffwechselstoerungen.pdf

LDL-Cholesterin nach Schlaganfall: Vergleich zweier unterschiedlicher Therapieziele.

Arzneimittelbrief

  • Das LDL-Cholesterin (LDL-C) wird in vielen Studien als Surrogat-Parameter für Aussagen zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität verwendet. Nach Studienergebnissen führt die Senkung des LDL-C durch ein Statin zu einer proportionalen Abnahme des kardiovaskulären Risikos.
  • Pro 1mmol LDL-C-Senkung (=38,7mg/dl) durch ein Statin sinkt das Risiko für ein klinisch bedeutsames kardiovaskuläres Ereignis („MajorcvE“: Herzinfarkt, koronare Revaskularisation, Tod durch Koronare Herzerkrankung, Schlaganfall) relativ um 22% (1).
  • Dieser Zusammenhang ist für andere Lipidsenker, wie Nikotinsäure, Fibrate, CETP-Hemmer (Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein), Ezetimib und PCSK9-Hemmer nicht bzw. nicht im gleichen Ausmaß nachgewiesen (2).

Was ist unklar:

Ob zur Prävention von cvE mit Statinen ein bestimmter LDL-C-Zielwert angestrebt („Treat-toTarget“-Strategie) oder ob einfach die höchste tolerierte Statin-Dosis ohne LDL-C-Messwerte verordnet werden sollte („Fire and Forget“). Derzeit wird, zumindest von den europäischen Kardiologen, die zielwertgesteuerte Behandlung propagiert (1). Bei Risikopatienten hinsichtlich „MajorcvE“ soll das LDL-C demnach „as low as possible“ sein (vgl.3).

Da mit Statinen das LDL-C dosisabhängig maximal um 50% gesenkt werden kann, soll zum Erreichen dieses Therapieziels alles eingesetzt werden, was derzeit zur Verfügung steht: Statin in Hochdosis plus Ezetimib plus PCSK9-Hemmer. Es fehlen jedoch nach wie vor Studien, die diese „Treat-toTarget“-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte validieren.

Fazit: Die randomisierte kontrollierte TST-Studie hat zwei verschiedene LDL-Cholesterin-Zielwerte in der Sekundärprävention nach Schlaganfall oder TIA bei Patienten mit atherosklerotischer Grunderkrankung untersucht.
Sie kommt zu dem Ergebnis, dass Patienten von niedrigeren LDL-C-Zielvorgaben (<70mg/dl) profitie-ren können. Allerdings erreichte nur jeder zweite Patient den niedrigen Zielwert, und bei einem weiteren Drittel wurde die Behandlung vorzeitig abgebrochen. Dies wirft die Frage auf, wie realistisch solche Vorgaben in der täglichen Praxis umgesetzt werden können. Zudem hat sich in dieser Studie erneut gezeigt, dass sehr niedrige LDL-C-Werte mit einer höheren Inzidenz von Diabetes und hämorrhagi-schen Insulten assoziiert sind.

Fazit:

Ist theoretisch gut, aber praktisch haben wir keinen Zusatznutzen von PCSK9-Hemmern. Die ab-solute Risikoreduktion ist nicht wirklich überzeugend.
Ungünstiges Kosten-Nutzen-Profil.
Die Indikation sollte sehr eng gefasst werden.

Fazit Regen:

Wir alle sehen die starke weitere Senkung des LDL kritisch für die Lebensqualität der Patienten. Und dass man so viele Medikamente wie möglich dafür einsetzen soll, finden wir nicht zielführend. Die Gesamtschau des Patienten ist uns wichtiger.

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