COVID-19-assoziierte Koagulopathie

Review

Studienlage:

Huang 2/19
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext

Guan 4/19
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2002032

Tang 4/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073213/

Ayerbe 5/20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7261349/pdf/11239_2020_Article_2162.pdf

Helms 5/20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7197634/

Wichmann 5/20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7240772/

Ackermann 5/20
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015432

Mestre‑Gómez 6/20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7327193/pdf/11239_2020_Article_2190.pdf

Cui 6/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32271988/

Han 6/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32172226/

Li Zhang 7/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32421381/

Engelen 7/20
https://abstracts.isth.org/abstract/incidence-of-venous-thromboembolism-in-patients-discharged-after-covid-19-hospitalisation/

Klok 7/20
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0049384820301201

Paranjpe 7/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32387623/

Fox 7/20
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213260020302435

Roberts 9/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32746455/

Patell 9/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32766883/

Nadkarni 10/20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7449655/

Reviews:

Tay 4/20
https://www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8

Bikdeli 4/20
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32311448/

Violi 4/2020
https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0040-1710317

Langer 5/20
https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/a-1178-3551

Spyropoulos 7/20
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048020

Zerwes 9/20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7462439/

Perico 10/20
https://www.nature.com/articles/s41581-020-00357-4

Leitlinien:

DEGAM:

https://www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/DEGAM-S1-Handlungsempfehlung

  • Intravaskuläre Gerinnungsstörungen und nachfolgende Thromboembolien insbesondere im pulmonalen Gefäßbett 
  • in der Regel durch deutlich erhöhte D-Dimere angezeigt – haben sich als wichtiger pathophysiologischer Faktor für einen schweren Krankheitsverlauf herausgestellt.
  • Stationär aufgenommene Patientinnen und Patienten werden in den meisten Krankenhäusern von Beginn an antikoaguliert
  • Obwohl wissenschaftliche Belege für die Wirksamkeit einer solchen Vorgehensweise im ambulanten Bereich fehlen, kann man bei nicht antikoagulierten Risikopatienten (z. B. ältere Altenheimbewohner/innen mit Begleiterkrankungen, die positiv getestet sind) eine prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin (LMWH) erwägen.
  • Bei schwerem Übergewicht (BMI >35) kann die Standarddosis verdoppelt werden.

Ärzteblatt: Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19

https://www.aerzteblatt.de/treffer?mode=s&wo=1041&typ=16&aid=217226&s=COVID&s=embolie

  • Thromboembolische Ereignisse sind eine häufige Komplikation bei COVID-19 und betreffen vorwiegend das venöse, jedoch auch das arterielle Gefäßsystem
  • Hospitalisierte Patienten mit COVID-19 sollen daher in Abwesenheit von Kontraindikationen eine standardmäßige medikamentöse Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erhalten. Alternativ kann Fondaparinux angewendet werden (↑↑)
  • Bei zusätzlichen Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie (VTE) kann bei niedrigem Blutungsrisiko eine intensivierte Thromboembolieprophylaxe beispielsweise mit der halbtherapeutischen Dosis eines niedermolekularen Heparins oder mit unfraktioniertem Heparin erfolgen
  • Risikofaktoren:
    • Adipositas (BMI > 35 kg/m2)
    • stattgehabte VTE
    • bekannte Thrombophilie
    • intensivmedizinische Behandlung
    • stark erhöhte D-Dimere [> 2–3 mg/L]).

https://www.aerzteblatt.de/treffer?mode=s&wo=1041&typ=16&aid=214218&s=COVID&s=embolie

  • Zur Thromboseinzidenz bei ambulanten Patienten existieren kaum Daten. Auch hier ist von einem erhöhten Thromboserisiko auszugehen und darüber aufzuklären. Es gelten die allgemeinen Thromboseprophylaxe-Empfehlungen.
  • Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass der prophylaktische Einsatz von NMH von nationalen und internationalen Fachgesellschaften empfohlen wird, aber die am besten wirksame Dosis wird weiter kontrovers diskutiert.
  • Mit der üblichen prophylaktischen Dosierung treten anhand einer systematischen prospektiven Erhebung, jedoch auch bei 10 % Nicht-COVID-19-Erkrankter auf Intensivstationen Lungenembolien auf, sowie in höherer Anzahl bei COVID-19-Patienten.
  • Aktuell werden mehrere klinische Studien zu verschiedenen Dosierungen der Antikoagulation durchgeführt, teilweise auch in Verbindung mit Plättchenhemmung
  • Idealerweise wären zunächst die Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien abzuwarten. Aufgrund der hohen Thrombosegefährdung und des schweren Krankheitsbildes bleibt aktuell die Wahl der antithrombotischen Therapie eine auf das individuelle Thromboserisiko bezogene Einzelfallentscheidung.

Deximed:

https://deximed.de/home/b/lunge-atemwege/krankheiten/infektionen/coronavirus-sars-cov-2-covid-19-respiratorische-erkrankung/#therapie

DGK:

https://www.kardiologie.org/covid-19/herz-und-gefaesse/antithrombotisches-management-von-covid-19-patienten

https://www.kardiologie.org/herz-und-gefaesse/covid-19/covid-19–was-fuer-ein-erhoehtes-thrombose-risiko-spricht

DGA:

https://www.dga-gefaessmedizin.de/fileadmin/content/PDFs/Stellungnahmen/DGA-Stellungnahme_zu_COVID-19-Infektion_und_VTE-Risiko_.pdf

  • Bei COVID-19-Infektion ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien
  • stark erhöhtes VTE-Risiko:
    • proximale Thrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte
    • aktive Tumorerkrankung
    • „high-risk“-Thrombophilie
    • massive Adipositas mit BMI > 35 kg/m²
  • Bei Entlassung aus dem Krankenhaus sollte eine Reevaluation des VTE-Risikos erfolgen und festgelegt werden, ob eine medikamentöse VTE-Prophylaxe nach Entlassung fortgesetzt werden soll.
  • Bei hohem VTE-Risiko erscheint es probat, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe noch für 1-2 Wochen nach der Entlassung fortzuführen. Der Benefit einer solchen Maßnahme ist allerdings nicht belegt.
  • Für ambulant geführte COVID-19-Patienten VTE-Prophylaxe je nach Risiko
  • Bei Nachweis einer Thromboembolie im Zusammenhang mit einer COVID-19- Infektion wird eine therapeutische Antikoagulation mindestens 3 Monate betragen, bevor eine Reevaluation erfolgt.

DGIIN+DIVI+DGP:

https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001l_S2k_Empfehlungen_station%C3%A4re_Therapie_Patienten_COVID-19

  • Hospitalisierte Patienten mit COVID-19 sollen in Abwesenheit von Kontraindikationen eine standardmäßige medikamentöse Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erhalten. Alternativ kann Fondaparinux zur Anwendung kommen
  • Bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 und zusätzlichen Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie (VTE) kann bei niedrigem Blutungsrisiko eine intensivierte Thromboembolieprophylaxe* erfolgen.
  • Zusätzliche VTE-Risikofaktoren sind z. B. Adipositas (BMI > 35 kg/m2 ), stattgehabte VTE, bekannte Thrombophilie, intensivmedizinische Behandlung sowie stark erhöhte D-Dimere (> 2–3 mg/l).

DGTI:

https://www.dgti.de/fileadmin/pdf/standards_leitlinien/Positionspapier_COVID-19-assoziierte_Koagulopathie.pdf

RKI:

https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/Stakob/Stellungnahmen/Stellungnahme-Covid-19_Therapie_Diagnose.pdf

  • Datenlage zum Management der Hyperkoagulabilität aktuell noch nicht einheitlich
  • Einleitung mindestens einer prophylaktischen Antikoagulation bei stationärer Aufnahme indiziert

GTH:

https://gth-online.org/wp-content/uploads/2020/04/Aktualisierte-GTH-Empfehlungen-COVID-19-1.pdf

  • Bei allen Patienten mit gesicherter SARS-CoV-2 Infektion sollte die Indikation zur medikamentösen VTE-Prophylaxe mit NMH unabhängig von der Notwendigkeit einer Hospitalisierung fortlaufend geprüft und großzügig gestellt werden.
  • NEU: Ist eine Indikation zur medikamentösen VTE-Prophylaxe gegeben, sollte diese mit NMH in einer für den Hochrisikobereich zugelassenen Dosierung erfolgen. Liegen Kontraindikationen für eine Antikoagulation vor, sollten physikalische Maßnahmen (z.B. Kompressionsstrümpfe) zur Anwendung kommen. 
  • Bei Patienten mit gesicherter SARS-CoV-2 Infektion und akuten Krankheitssymptomen ist eine Bestimmung der D-Dimere sinnvoll. Bei signifikant erhöhten D-Dimeren (≥ 1,5–2,0 mg/l) ist eine medikamentöse Thromboseprophylaxe indiziert. Zudem sollte dann unabhängig von der Krankheitssymptomatik eine stationäre Aufnahme zur Überwachung erwogen werden. 
  • Alle hospitalisierten Patienten mit SARS-CoV-2 Infektion sollten in Abwesenheit von Kontraindikationen eine medikamentöse VTE-Prophylaxe erhalten. 
  • NEU: Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z.B. BMI > 30 kg/m², stattgehabte VTE, aktive Krebserkrankung), bei intensivmedizinisch behandelten Patienten und/oder bei einem raschen Anstieg der D-Dimere sollte unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Blutungsrisiko eine intensivierte Thromboseprophylaxe erwogen werden (z.B. NMH in halbtherapeutischer Dosierung 1 x täglich oder NMH in prophylaktischer Dosierung 2 x täglich). 
  • NEU: Bei fortbestehender Immobilität, hoher entzündlicher Aktivität und/oder zusätzlichen Risikofaktoren (siehe oben) ist nach Entlassung aus der stationären Behandlung eine prolongierte ambulante NMH-Prophylaxe sinnvoll und dann im Arztbrief entsprechend zu kommunizieren

NIH:

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/adjunctive-therapy/antithrombotic-therapy/

  • For nonhospitalized patients with COVID-19, anticoagulants and antiplatelet therapy should not be initiated for the prevention of venous thromboembolism (VTE) or arterial thrombosis unless the patient has other indications for the therapy or is participating in a clinical trial (AIII).
  • There are currently insufficient data to recommend either for or against the use of thrombolytics or higher than the prophylactic dose of anticoagulation for VTE prophylaxis in hospitalized COVID-19 patients outside of a clinical trial.
  • There are currently insufficient data to recommend either for or against routine deep vein thrombosis screening in COVID-19 patients without signs or symptoms of VTE, regardless of the status of their coagulation markers.
  • For nonhospitalized patients with COVID-19, anticoagulants and antiplatelet therapy should not be initiated for the prevention of VTE or arterial thrombosis unless the patient has other indications for the therapy or is participating in a clinical trial (AIII).
  • After hospital discharge, VTE prophylaxis is not recommended for patients with COVID-19 (AIII). For certain high-VTE risk patients without COVID-19, post-discharge prophylaxis has been shown to be beneficial. The Food and Drug Administration approved the use of rivaroxaban 10 mg daily for 31 to 39 days in these patients.31,32 Inclusion criteria for the trials that studied post discharge VTE prophylaxis included:
    • Modified International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism (IMPROVE) VTE risk score ≥4; or
    • Modified IMPROVE VTE risk score ≥2 and D-dimer level >2 times the upper limit of normal.31
  • Any decision to use post-discharge VTE prophylaxis for patients with COVID-19 should consider the individual patient’s risk factors for VTE, including reduced mobility, bleeding risks, and feasibility. Participation in clinical trials is encouraged.

ASH:

https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-coagulopathy

AC Forum:

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-020-02138-z

  • Many patients with COVID-19 are at increased risk of venous thromboembolism (VTE). Therefore, we recommend pharmacologic prophylaxis for patients with COVID-19 when hospitalized.
  • We recommend that dosing of VTE pharmacologic prophylaxis be evidence-based, whenever possible. Escalated doses can be considered for critically ill patients.
  • We recommend that post-hospital pharmacologic prophylaxis be used selectively for patients at highest risk for VTE based on existing evidence from randomized trials.
  • We recommend the use of anti-Xa assay rather than aPTT to monitor unfractionated heparin dosing due to potential baseline abnormlaities in aPTT for patients with COVID-19.
  • We recommend a full 3 month course of therapeutic anticoagulation for patients with COVID-19 who are presumed to have a hospital-associated VTE event.

CHEST Guideline:

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)31625-1/fulltext

  • The 2018 American Society of Hematology practice guideline recommends against the use of extended thromboprophylaxis, because they determined a net harm associated with extended thromboprophylaxis.22
  • Many hospitalized patients with COVID-19 would likely have been eligible for randomized controlled trials assessing extended thromboprophylaxis, and it appears therefore justified to extrapolate relative treatment effects from those studies to hospitalized patients with COVID-19.
  • Assuming that patients with COVID-19 incur the same risk of bleeding as patients without COVID-19 at high risk of VTE (ie, 0.7% at 35 days after discharge without extended thromboprophylaxis in patients at low risk of bleeding)53 and that symptomatic VTE is associated with a similar burden to patients as major bleeding,22 the panel suggests that extended thromboprophylaxis would result in a net benefit in patients with COVID-19 at low bleeding risk, if the risk of symptomatic VTE would be above 1.8% at 35 to 42 days after hospital discharge.
  • Despite evidence suggesting a higher risk of VTE during hospitalization in patients with COVID-19 than in patients without COVID-19, the panel recommends only inpatient anticoagulant thromboprophylaxis, because post-discharge VTE and major bleeding rates in COVID-19 patients are currently unknown.
  • In patients with COVID-19, we recommend inpatient thromboprophylaxis only over inpatient plus extended thromboprophylaxis after hospital discharge.
    • Remarks: Extended thromboprophylaxis in patients with COVID-19 at low risk of bleeding should be considered, if emerging data on the post-discharge risk of VTE and bleeding indicate a net benefit of such prophylaxis. See text for assumptions indicating net benefit.
  • For outpatient COVID 19 patients with proximal DVT or PE and no drug-to-drug interactions, we recommend apixaban, dabigatran, rivaroxaban or edoxaban. Initial parenteral anticoagulation is needed before dabigatran and edoxaban.
  • For patients who are not treated with a DOAC, we suggest vitamin K antagonists over LWMH (for patient convenience and comfort). Parenteral anticoagulation needs to be overlapped with vitamin K antagonists.

ISTH:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14810

Fazit:

  • LMWH bringt zusätzliche antiinflammatorische Effekte

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(20)30345-5/fulltext

Fazit:

Es betrifft vor allem akut schwer erkrankte und aus dem KH entlassene Patienten.

Eindeutige Empfehlungen gibt es nicht. Clexane 40 bei normalgewichtigen Patienten?

Bei stationären Pneumonien haben wir früher immer Clexane gegeben. Auch bei allen anderen klinisch Betreuten. So falsch kann es einerseits  nicht sein. Andererseits sind die ambulant betreuten Patienten nicht so schwer krank, dass sie eine immunologische Thrombose bekommen.

Im Grunde wissen wir es nicht, aber offensichtlich muss nicht jeder Covid-Patient automatisch NMH bekommen.