Seit Ende Juli liegen die 6-Monats-Daten aus der großen Zulassungsstudie des mRNA-Impfstoffs von BioNTech gegen COVID-19 (▼BNT162b2; COMIRNATY; a-t 2020; 51: 92, 101-2) als Preprint vor.1 Beginnend mit der Randomisierung Ende Juli 2020 endet die Nachbeobachtung für diese Auswertung am 13. März 2021. 44.060 mindestens 16-jährige Probanden erhalten in der Studie mindestens eine Dosis mit 30 µg BNT162b2 oder Plazebo, 98% drei Wochen später auch die zweite Dosis. Das mediane Alter der Teilnehmer ist 51 Jahre, 21% haben mindestens eine Grunderkrankung, bei 3% gibt es zu Beginn Hinweise auf eine SARS-CoV-2-Infektion. Nach Beginn der Impfkampagne im Dezember 2020 wird den gemäß lokalen Empfehlungen jeweils Impfberechtigten Entblindung und denen im Plazeboarm die Vakzine angeboten. Die Nachbeobachtung wird offen fortgesetzt. 51% in beiden Gruppen werden nach der zweiten Dosis verblindet vier bis sechs Monate lang nachbeobachtet. Ab Oktober 2020 werden auch 2.260 12- bis 15-Jährige mit mindestens einer Dosis (oder Plazebo) geimpft, 99% davon auch mit der zweiten. 58% dieser Jugendlichen werden nach der zweiten Dosis mindestens zwei Monate nachbeobachtet.1
Unter den 42.094 auswertbaren mindestens 12-jährigen Probanden ohne Hinweise auf frühere SARS-CoV-2-Infektion werden ab Tag 7 nach der zweiten Verumdosis bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit 77 COVID-19-Erkrankungen* beobachtet, unter Plazebo im gleichen Zeitraum 850. Daraus ergibt sich für die gesamte Follow-up-Periode eine Wirksamkeit von 91,3% (95% Konfidenzintervall [CI] 89,0% bis 93,2%). In der Gesamtgruppe unabhängig von früherer SARS-CoV-2-Infektion kommt es zu 81 versus 873 Erkrankungen, entsprechend einer Impfstoffwirksamkeit von 91,1% (95% CI 88,8% bis 93,0%). Vom Zeitraum der größten Wirksamkeit von 96,2% ab Tag 7 bis zwei Monate nach der zweiten Dosis sinkt die Effektivität auf 90,1% in der Zeit von zwei bis vier Monate und auf 83,7% ab vier Monate nach der zweiten Dosis. Von den 24 schweren COVID-19-Erkrankungen**, die ab sieben Tage nach der zweiten Dosis aufgetreten sind, betrifft eine die Verumgruppe und 23 Plazebo, entsprechend einer Wirksamkeit von 95,7% (95% CI 73,9%-99,9%).1
* COVID-19-Erkrankung definiert als positiver PCR-Test plus mindestens eines der folgenden Symptome: Fieber, (zunehmender) Husten, (zunehmende) Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, (zunehmende) Myalgie, Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen.1
** Schwere COVID-19-Erkrankung definiert als bestätigte SARS-CoV-2-Infektion plus mindestens eines der folgenden Kriterien: klinische Zeichen bei Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (Atemfrequenz ≥ 30/min, Herzfrequenz ≥ 125/min, Sauerstoffsättigung ≤ 93% u.a.); respiratorisches Versagen (definiert als Bedarf an High-flow-Sauerstoff, nichtinvasiver oder mechanischer Beatmung oder ECMO); Hinweise auf einen Schock; signifikante akute renale, hepatische oder neurologische Dysfunktion; Verlegung auf die Intensivstation oder Tod.1
Zur Wirkdauer des mRNA-Impfstoffes von Moderna (▼mRNA-1273; SPIKEVAX; vgl. a-t 2021; 52: 1-4, siehe auch a-t 2021; 52: 60) in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie liegt bislang nur eine Presseerklärung des Herstellers vor: Die Wirksamkeit über sechs Monate wird hier mit 93% angegeben.2 Zu den Vektorimpfstoffen von AstraZeneca (▼AZD1222; VAXZEVRIA; vgl. a-t 2021; 52: 9-13) und Johnson & Johnson (▼AD26.COV2.S; COVID-19-VACCINE JANSSEN; vgl. a-t 2021; 52: 18-21) gibt es solche Daten unseres Wissens bislang gar nicht.
Auch Real-World-Daten sprechen für ein Nachlassen der Wirksamkeit über die Zeit. Zwei als Preprint veröffentlichte retrospektive Kohortenstudien aus Israel, wo die Impfkampagne – fast ausschließlich mit der BioNTech-Vakzine – sehr früh begonnen hat, werten die Daten von mehr als 1,3 Mio. vollständig geimpften Personen ab 16 Jahre aus3 bzw. die von knapp 34.000 vollständig geimpften Erwachsenen mit PCR im Studienzeitraum.4 Sie finden bei früher Geimpften ein signifikant um insgesamt etwa das Zweifache erhöhtes Risiko für Durchbruchsinfektionen im Vergleich zu später Immunisierten.3,4 Nach einer der beiden Studien könnte das Risiko zudem mit dem Alter zunehmen: Über 60-Jährige, deren zweite Dosis mindestens 146 Tage (4,8 Monate) zurückliegt, haben danach ein fast dreimal so hohes Risiko für Impfdurchbrüche wie Gleichaltrige mit weniger als 146 Tage zurückliegender zweiter Dosis (adjustierte Odds Ratio [OR] 2,76; 95% CI 1,62-3,08). Bei 40- bis 59-Jährigen beträgt das entsprechende Risiko 2,22 (95% CI 1,62-3,08), bei 18- bis 39-Jährigen 1,67 (95% CI 1,21-2,29).4 Im Beobachtungszeitraum beider Studien dominierte in Israel bereits die Delta-Variante.
Ein deutliches Nachlassen der Wirksamkeit beider mRNA-Impfstoffe bei Pflegeheimbewohnern mit Aufkommen und Vorherrschen der Delta-Variante wird in einer aktuellen US-amerikanischen Beobachtungsstudie beschrieben, in die Daten von knapp 15.000 Einrichtungen eingehen. Die adjustierte Impfstoffeffektivität sinkt danach von 74,7% in der Vor-Delta-Periode (März bis Anfang Mai 2021) auf 67,5% in einer Übergangszeit (Mitte Mai bis Mitte Juni) und auf 53,1% unter Vorherrschen von Delta (Mitte Juni bis Anfang August).5 Da Pflegeheimbewohner auch in den USA zu den zuerst Geimpften gehörten, kann auch das – nicht gezielt erfasste – Nachlassen der Immunität zu diesem Effekt beigetragen haben.
Real-World-Daten zur Wirkdauer des Vektorimpfstoffs AZD1222 sind einem britischen Preprint zu entnehmen, in dem Befunde des nationalen COVID-19 Infection Survey ausgewertet werden. Im Rahmen dieses Surveys werden in einer repräsentativen Stichprobe zufällig ausgewählter Haushalte in Großbritannien regelmäßig PCR-Tests durchgeführt. In der Periode mit Dominanz von Delta (Mitte Mai bis Anfang August 2021) werden PCR-Ergebnisse von knapp 359.000 Personen analysiert. BNT162b2 wirkt in dieser Zeit mit 80% signifikant besser als AZD1222 (67%), auch gegenüber symptomatischen Erkrankungen (84% vs. 71%) und solchen mit hoher Viruslast (84% vs. 70%). Bei beiden Impfstoffen zeigt sich in der Deltaperiode jedoch ein Nachlassen der Effektivität mit dem Abstand von der zweiten Dosis,*** das bei der BioNTech-Vakzine schneller fortschreitet als bei der von AstraZeneca.6 Die Wirksamkeitskurven nähern sich daher an, eine ähnliche Effektivität der beiden Impfstoffe vier bis fünf Monate nach der zweiten Dosis, wie sie die Autoren bei Extrapolierung der Kurven berechnen,6 bleibt jedoch Spekulation.
*** Ausgewertet nur für 18- bis 64-Jährige, da unter den Älteren in diesem Zeitraum bereits zu wenige Ungeimpfte als Kontrolle dienen können.6
Schwere Verläufe werden in den Studien nicht erfasst. Der Impfschutz durch mRNA-Impfstoffe vor Krankenhausaufnahmen wegen COVID-19 bleibt nach einer weiteren US-amerikanischen Beobachtungsstudie, in der 3.096 stationär behandelte Patienten, davon 1.194 mit COVID-19, ausgewertet werden, zumindest im zweiten Vierteljahr nach der Impfung (Effektivität 84%) gegenüber dem ersten Vierteljahr (86%) stabil. Auch in Subgruppen nach Alter und Immunstatus finden sich keine signifikanten Veränderungen der Effektivität. Hochbetagte werden jedoch nicht gesondert betrachtet. Numerisch lässt die Effektivität bei mindestens 65-Jährigen und besonders bei Immunsuppression zudem stärker nach als in der Gesamtgruppe. Die Delta-Variante ist darüber hinaus noch von untergeordneter Bedeutung (16%).7
Der überwiegende Teil der SARS-CoV-2-Infektionen in Deutschland betrifft weiterhin Ungeimpfte: in der 29. bis 32. Kalenderwoche 85% der symptomatischen Erkrankungen und 92% der Krankenhausaufnahmen. Wenn es zum Impfdurchbruch kommt, sind Ältere bei schweren Verläufen jedoch überrepräsentiert: Gemäß dem neuesten Wochenbericht des Robert Koch-Instituts (RKI) liegt der Anteil der wegen COVID-19 ins Krankenhaus aufgenommenen vollständig geimpften über 60-Jährigen bei 81,8% aller mit Durchbruchsinfektion hospitalisierten Patienten (820 von 1.003). Der Anteil der Älteren an der Gesamtzahl der symptomatischen Impfdurchbrüche ist jedoch mit 27,8% (3.718 von 13.360) deutlich geringer als der der Jüngeren.8 Ähnliche Daten berichtet die US-amerikanische Seuchenbehörde CDC.9 Besonders gefährdet sind zudem Patienten mit Immunsuppression: Ihr Anteil an den Patienten mit stationär behandelten Durchbruchsinfektionen liegt in Studien bei 40%.10,11
AUFFRISCHIMPFUNG: In verschiedenen Ländern, darunter USA, Großbritannien und Deutschland, werden vor dem Hintergrund der Berichte über nachlassende Impfstoffwirksamkeit sowie steigender Infektionszahlen aufgrund der sich ausbreitenden Delta-Variante (a-t 2021; 52: 49-51) inzwischen Auffrischimpfungen für bestimmte besonders gefährdete Gruppen geplant. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA, die noch Anfang Juli keine Notwendigkeit einer dritten Dosis sah,12 hat jetzt für die Auffrischimpfung von Empfängern solider Organtransplantate sowie anderen Patienten mit ähnlich ausgeprägter Immunsuppression eine Notfallzulassung erteilt.13 Kurz darauf haben die Leiter von FDA, CDC u.a. zudem zusammen mit anderen hochrangigen Experten wie dem Regierungsberater Anthony FAUCI den Plan bekannt gegeben, ab Mitte September – beginnend bei Pflegeheimbewohnern, Älteren und medizinischem Personal – eine dritte Dosis für alle Amerikaner anzubieten, sofern die FDA eine entsprechende Zulassung erteilt und die Impfkommission ACIP die Empfehlung dafür ausspricht. Begründet wird dies mit der bereits erkennbar nachlassenden Protektion gegen milde und mäßige Erkrankungen durch die Impfung sowie der aus den neuesten Daten hergeleiteten Befürchtung, dass auch der Schutz vor schweren Verläufen, Krankenhausaufnahmen und Tod in den nächsten Monaten insbesondere bei Risikogruppen zurückgehen könnte.14 Die US-amerikanischen Experten sollen besonders durch israelische Befunde alarmiert worden sein.15 Die israelische Regierung hat Anfang August Berechnungen veröffentlicht, nach denen bei den über 65-Jährigen mit zweiter Dosis im Januar die Wirksamkeit der Impfung gegen schwere Verläufe aktuell nur noch 55% beträgt.16 Diese Daten lassen sich derzeit jedoch nicht überprüfen.
In Deutschland hat die Gesundheitsministerkonferenz Anfang August beschlossen, dass Bewohnern von Pflegeheimen und anderen Einrichtungen für gefährdete Gruppen, Pflegebedürftigen in ihrer eigenen Häuslichkeit, Menschen ab 80 Jahre sowie Patienten mit Immunschwäche oder Immunsuppression ab September eine Auffrischimpfung mit einem mRNA-Impfstoff angeboten werden soll, sofern der Abschluss der Grundimmunisierung mindestens sechs Monate zurückliegt. Außerdem soll allen, die vollständig mit einem Vektorimpfstoff immunisiert wurden, und Genesenen, die einen Vektorimpfstoff erhalten haben, mindestens sechs Monate nach Abschluss der ersten Impfserie ebenfalls eine Boosterdosis mit einem mRNA-Impfstoff angeboten werden.17,18 Nach Rechtsauffassung des Bundesgesundheitsministeriums sind die Auffrischimpfungen durch die bisherige Zulassung gedeckt.19 Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat ihre Bewertung einer Boosterimpfung noch nicht abgeschlossen, sieht die derzeit vorliegende Evidenz zur Notwendigkeit einer dritten Dosis jedoch als nicht eindeutig an.20 Der Direktor der Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat aufgrund der extremen Ungleichverteilung der COVID-19-Impfstoffe in der Welt ein Moratorium für Boosterdosierungen in reichen Ländern gefordert. Die WHO sieht beim derzeitigen Kenntnisstand praktisch kein Nachlassen des Schutzes vor schweren Erkrankungen.21
Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie weist darauf hin, dass die Frage der Auffrischimpfung bei Immunsuppression je nach Ausprägung der Abwehrschwäche differenziert zu betrachten ist. Die meisten Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen benötigen nach Einschätzung der Gesellschaft derzeit keine dritte Dosis.22 Die US-amerikanische CDC empfiehlt die Boosterung für Patienten mit mäßiger bis schwerer Immunsuppression.23
Dass Boosterdosierungen den Impfschutz verbessern, ist aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit anderen Vakzinen plausibel. Die Datenlage zu einer dritten Impfung mit mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 ist bislang jedoch sehr begrenzt. Unseres Wissens liegen hierzu derzeit ausschließlich kleine Fallserien (n = 25-101)24-31 mit immunsupprimierten Patienten vor, vor allem wegen Organtransplantation, die von den Zulassungsstudien ausgeschlossen waren und zum Teil gar keine oder eine geringere Immunantwort nach zwei Impfdosen aufweisen als Gesunde. Die einzige veröffentlichte randomisierte Studie zu einer dritten Dosis gegen COVID-19 ist mit 120 Teilnehmern ebenfalls klein und schließt wiederum Empfänger von Organtransplantaten ein.32 Die Arbeiten zeigen konsistent, dass eine Auffrischimpfung (mehrheitlich mit mRNA-Impfstoffen) den Immunstatus verbessern kann, allerdings wiederum nur bei einem Teil der Impflinge. Nachvollziehbare Daten zum klinischen Nutzen fehlen bislang. Pfizer/ BioNTech haben erste Daten aus einer Phase-I-Studie zur Boosterdosis ihres Impfstoffs bei der FDA eingereicht.33 In einer Phase-III-Studie, deren Abschluss allerdings erst für nächstes Jahr geplant ist, wird auch die klinische Wirksamkeit geprüft.34
Soweit beschrieben, unterscheidet sich die Verträglichkeit der dritten Dosis in den veröffentlichten Studien nicht von der der Grundimmunisierung. Bei Empfängern von Organtransplantaten sind nach Impfung mit SARS-CoV-2-Impfstoffen Einzelfälle akuter Abstoßungsreaktionen in der Literatur beschrieben.z.B. 35 Die Häufigkeit dieser Ereignisse lässt sich unseres Erachtens derzeit nicht abschätzen. In einer der Serien zu Auffrischimpfungen wird bei einer Transplantatempfängerin sieben Tage nach der dritten Dosis ebenfalls eine Abstoßungsreaktion beobachtet.24 Die Gefährdung sollte bei der Nutzen-Schaden-Abwägung einer Boosterimpfung bei diesen Patienten individuell berücksichtigt werden.
Zur Verträglichkeit einer dritten Dosis in der Allgemeinbevölkerung liegt uns bislang nur der Pressebericht über eine entsprechende Umfrage in Israel vor. Dort begann die Kampagne der Auffrischimpfungen bei über 60-Jährigen bereits Ende Juli, und inzwischen haben mehr als eine Million Menschen die Boosterdosis erhalten.36,37 Etwa 4.500 Mitglieder einer großen Krankenversicherung haben Fragen zu unerwünschten Effekten der dritten Dosis beantwortet. Danach ging es 88% ähnlich wie nach der zweiten Dosis oder besser. 31% berichten über Störwirkungen, am häufigsten sind dabei Schmerzen an der Injektionsstelle. Etwa 0,4% klagen über Atembeschwerden, 1% haben „medizinische Behandlung“ in Anspruch genommen.36****
**** Letztere Angaben sind schwer zu interpretieren. Isolierte Atembeschwerden sind unseres Wissens in Verbindung mit BNT162b2 bisher nicht bekannt. Ob sich hinter der „medizinischen Behandlung“ etwa auch Einnahme von Antipyretika verbirgt, bleibt unklar.
Fazit:
- Nach den Sechs-Monats-Daten aus der großen Zulassungsstudie des COVID-19-Impfstoffs von BioNTech, ▼BNT162b2 (COMIRNATY), sinkt die Wirksamkeit der Vakzine gegen symptomatische Infektionen aller Schweregrade von 96% in den ersten zwei Monaten auf 84% ab vier Monate nach der zweiten Dosis.
- Auch Real-World-Daten deuten auf einen Rückgang der Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen mit der Zeit. Ältere könnten davon besonders betroffen sein. Die auch hierzulande inzwischen dominierende Delta-Variante trägt ebenfalls dazu bei.
- Nachvollziehbar publizierte Daten zeigen bislang einen anhaltenden Schutz vor schweren Verläufen der Infektion, repräsentieren aber möglicherweise einen bereits veralteten Stand.
- Die bislang publizierten Daten zu Immunogenität und Schaden einer dritten Dosis von COVID-19-Impfstoffen sind sehr begrenzt. Daten zum klinischen Nutzen fehlen.
- Trotz der Lücken in den Daten scheint uns bei Betrachtung des Kenntnisstandes insgesamt eine Boosterdosierung für die am stärksten durch COVID-19 gefährdeten Gruppen, die Pflegeheimbewohner und Hochbetagten, vertretbar.
- Bei der Frage der Auffrischimpfung immunsupprimierter Patienten sollte das Ausmaß der Immunsuppression berücksichtigt werden. Zu hoffen ist, dass die Ständige Impfkommission hier differenzierte Empfehlungen ausspricht.
- Mögliche Boosterdosierungen nach Abschluss der Grundimmunisierung mit Vektorimpfstoffen dürften erst ab etwa Mitte Oktober anstehen. Die Indikation sollte von dem dann vorliegenden Kenntnisstand, der derzeit ungenügend ist, abhängig gemacht werden.
Fazit:
Wir empfehlen die dritte Impfung den Menschen, die vor mindestens sechs Monaten die zweite Impfung hatten. Und Menschen mit starker Immunschwäche. Johnson & Johnson bereits vier Wochen nach der ersten Impfung (weil schlechter Schutz vor Delta-Variante)
Fazit Regen:
Mit einer Boosterimpfung könnten wir unter Umständen durch die erhöhte Immunität nach der Impfung die vierte Welle brechen.