Zwei große Studien: VOYAGER PAD und COMPASS Trial
10 Publikationen dazu
Rivaroxaban bei pAVK?
Aktuelle Evidenz:
https://deximed.de/home/klinische-themen/herz-gefaesse-kreislauf/krankheiten/gefaesserkrankungen/periphere-arterielle-verschlusskrankheit#therapie (COMPASS Anand 2018: signifikanten Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse bei allerdings Zunahme an Blutungskomplikationen)
https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-003l_S3_PAVK_periphere_arterielle_Verschlusskrankheit_2020-05.pdf (DGA 2015: Nutzen von DOAKs noch unklar, hierzu zwei große RCTs erwartet (COMPASS-Studie, VOYAGER-PAD))
RCTs:
- ATLAS-ACS-2-TIMI-51 2008-2011
- N=15.526, follow-up 31mths, nur ACS
- pros: Senkung der KV- (2.7% vs. 4.1%, P=0.002) und Gesamtmortalität (2.9% vs. 4.5%, P=0.002)
- cons: Vermehrung der Major-Blutungen (2.1% vs. 0.6%, P<0.001)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00809965
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1112277
- GEMINI-ACS-1 2015-2016
- N=3.037, follow-up 31mths, nur ACS
- Major-Blutungen bei Rivaroxaban+P2Y12-I mit ASS+P2Y12-I vergleichbar (HR 1·09 [95% CI 0·80–1·50]; p=0·5840)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02293395
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)30751-1/fulltext
- COMPASS 2013-2015
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776424
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1709118- N=27.395, follow-up 23mths, CCS+chron.pAVK
- Einschluss: ≥65J, ≥2 KV-Risikofaktoren
- Ausschluss: hohes Blutungsrisiko (DAPT, OAK etc.), 10% (!) aller Patienten durch 4-wö-Run-In-Phase wegen mangelnder Compliance oder Verträglichkeit ausschieden
- pros: signifikant beeinflusste primäre Endpunkte, d.h. Senkung der KV-Mortalität (4.1% vs. 5.4%; HR 0.76; [CI], 0.66 to 0.86; P<0.001)
- cons:
- frühzeitiger Abbruch (nach 50% der kalkulierten Endpunktereignissen)
- sekundäre Endpunkte rein deskriptiv (statistische Extrapolation!), was häufig die systematische Überschätzung des Effektes signalisiert
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264162/ - kein Vergleich ASS vs. Rivaroxaban allein (vordefiniertes Abbruchkriterium!)
- sekundäre Endpunkte rein deskriptiv (statistische Extrapolation!), was häufig die systematische Überschätzung des Effektes signalisiert
- Vermehrung der Major-Blutungen (3.1% vs. 1.9%; HR 1.70; 95% CI, 1.40 to 2.05; P<0.001)
- frühzeitiger Abbruch (nach 50% der kalkulierten Endpunktereignissen)
- Sub-Analysen
- N=7.470, pAVK+Carotiden-Plaques
- N=6.564, nur pAVK (LEAD)
- cons:
- ab 75 Jahre kein Benefit bei dem primären Endpunkt (6,3 vs 7,0%, HR 0,89 95% CI 0,69-1.14, p=0,20) und noch stärker blutungsgefährdet (major: 5,2 vs 2,5%, HR 2,12, 95%, CI 1,50-3,00)
- bei nur pAVK (27%) keine Senkung der KV- (HR 0,82, 95% CI 0,59-1,14) und Gesamtmortalität (HR 0,91 95% CI 0,69-1.14) nicht anwesend aber die gleiche Blutungsrate (major) wie bei Gesamtstudie (HR 2,44 95% CI 1,16-5,13)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-ii-0058-eparassessment-report-variation_en.pdf - Im Vergleich mit Real-World-Patienten von REACH- Registers gibt nur 53%, die Einschlusskriterien von der COMPASS-Studie erfüllen können
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29186454/
- cons:
- VOYAGER-PAD 2015-2020
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02504216
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2000052- N=6.564, follow-up 28mths
- Einschluss: ≥50J, pAVK III/IV, Zn Revaskularisation
- Ausschluss: pAVK I/II, Restenose, DAPT
- pros: signifikant beeinflusste primäre Endpunkte-KV-Mortalität (HR 0.85, 95% CI 0.76 to 0.96; P=0.009)
- cons: vermehrte Major-Blutungen (HR 1.42; 95% CI, 1.10 to 1.84; P=0.007)
Position-Papers:
https://www.aerzteblatt.de/treffer?mode=s&wo=1041&typ=16&aid=220664&s=COMPASS
(Hardung et al. 2021 (3 von 5 Autoren mit Interessenkonflikten!): Intensivierung der antithrombotischen Therapie nur bei hohem Ischämierisiko, Blutungsrisiko sollte gegenüber dem Ischämierisiko abgewogen werden. validierter Risikoscore zur Abschätzung von Blutungskomplikationen bei pAVK existiert nicht. Neue antithrombotische Therapien können nicht uneingeschränkt in die Praxis übernommen werden und sind ausgewählten Patientengruppen vorbehalten.)
DGK 2017+2020:
https://www.kardiologie.org/esc-kongress-2020/rivaroxaban-bei-pavk-patienten-mit-und-ohne-khk-von-nutzen/18364288
https://www.kardiologie.org/acc-kongress-2020/rivaroxaban-ass-kombi-in-der-praevention-bei-pavk-wirksamer-als-/17840242
https://www.kardiologie.org/kreislauferkrankungen/compass-studie-mit-rivaroxaban-inwieweit-entspricht-sie-dem-prax/1526025
https://www.kardiologie.org/esc-kongress-2017/ischaemische-herzerkrankungen-koronare-herzkrankheit–khk/khk-pavk-rivaroxaban-plus-ass-nuetzen-mehr-als-ass-alleine/14894546
https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/2/255/5556890#202785299 (ESC+EASD 2019: ohne hohes Blutungsrisiko empfohlen)
https://econtent.hogrefe.com/doi/10.1024/0301-1526/a000835 (ESVM 2019: ohne hohes Blutungsrisiko oder andere Kontraindikationen empfohlen)
https://www.nice.org.uk/Guidance/TA607 (NICE 2019: bei hohem Ischämierisiko, wenn zuvor das Blutungsrisiko bestimmt wird, Nutzen und Risiko gegeneinander abgewogen)
Kritische Einsichten:
https://www.arznei-telegramm.de/html/2018_09/1809075_01.html (NEUE INDIKATION – RIVAROXABAN (XARELTO) BEI STABILER KHK UND PAVK)
https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2018&S=32 (Leserbrief – COMPASS-Studie)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-ii-0058-epar-assessment-report-variation_en.pdf (EMA 2018 Assessment report)
https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/WA/Archiv/Rivaroxaban-KHK-pAVK.pdf
(KBV+äkdae 2019)
Fazit:
- NIederdosiertes Rivaroxaban (2x 2,5 mg/d) meist untersuchtes DOAK in der kardiovaskulären Prophylaxe
- bekannte pleiotrope Effekte (antiinflammatorisch, endotel-protektiv etc.)
https://academic.oup.com/cardiovascres/article/117/9/2030/5906026 - das einzige DOAK (in Kombination mit ASS) die Phase-III des kardiovaskulären Outcomes durchgekommen ist (bei CCS oder symptomatischer pAVK zugelassen)
- in vorherigen RCTs zwar protektive kardiovaskuläre Effekte aber auch signifikant vermehrte Blutungen (ATLAS-ACS, GEMINI-ACS)
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1112277
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673617307511 - zum Bestätigen der positiven Effekte bei Rivaroxaban (+ASS) sind weitere, mehr gepowerte Phase-III-RCTs (COMPASS, VOYAGER-PAD) gefolgt
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2017/08/26/02/19/compass
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2000052
- bei der COMPASS-Studie zwar die primäre Endpunkte (KV-Mortalität) belegt, aber der Benefit verliert sich dann in den Subgruppenanalysen (pAVK alleine) und zusätzlich gibt erhöhte Rate der schweren Blutungen, was letztendlich die Benefit-Risiko-Bilanz negativ beeinflusst (Nutzen -1,3% vaskuläre Ereignisse, Schaden +1,2% schwere Blutungen) https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-ii-0058-eparassessment-report-variation_en.pdf
- die Indikation könnte höchstens bei Hoch-Risiko-Patienten (KHK+pAVK) sein, die niedriges Blutungsrisiko haben und unter 75J sein
Fazit:
Die Indikation könnte höchstens bei Hoch-Risiko-Patienten (KHK+pAVK) sein, die niedriges Blutungsrisiko haben und unter 75J alt sind. Die Tripple-Antikoagulation wird offensichtlich zu breit eingesetzt.
Unsere Scores können wir bei Patienten und Angehörigen nutzen, um das Gesamtrisiko zu bestimmen und relativ gut beraten zu können.
Fazit Regen:
Wir sollten grundsätzlich kritisch und zurückhaltend sein – und den Patienten gegenüber auch vermitteln ohne sie zu manipulieren.